导 语
日本筑波大学的研究团队应用单细胞RNA测序、原位RNA检测和多重空间蛋白组学等方法解析了调控滤泡性淋巴瘤进展和预后的新型免疫机制。这项研究的成果有望转化为更精准的诊断工具和更有效的免疫治疗策略，从而显著改善滤泡性淋巴瘤患者的临床管理和预后。该研究成果发表于2025年7月的《Cancer Cell》杂志(IF=44.5)。
1研究背景
滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）是一种高复发性恶性淋巴瘤。其病理特征是会形成由恶性B细胞组成的滤泡样结构，这些结构并非孤立存在的，而是与一个复杂的肿瘤微环境紧密交织，该微环境内包含多种非恶性细胞，例如 CD4+T 和 CD8+T 细胞、巨噬细胞以及滤泡树突状细胞。尽管T细胞在淋巴瘤发生发展中的作用早已被提出，但其在肿瘤滤泡结构中的多样性、具体功能以及与患者预后的关系在很大程度上仍是未知的。既往研究主要关注滤泡辅助T细胞（T Follicular Helper ，TFH），其他滤泡T细胞亚群的异质性和作用仍未被充分探索。2研究方法
3研究结果
1. 单细胞转录组分析鉴定出新的非TFH滤泡性T细胞亚群
该研究通过对 7例非肿瘤转移淋巴结和6例 FL 样本进行单细胞测序，鉴定了新的非TFH滤泡性T细胞亚群，包括滤泡调节性T细胞（TFR）、CD4+滤泡细胞毒性T细胞（TFC4）和CD8+滤泡细胞毒性T细胞（TFC8），3种亚型在FL中显著富集。通过与泛癌图谱的系统性比对，研究人员发现 TFR、TFC4和TFC8在FL 和弥漫大B 细胞淋巴瘤 DLBCL中比例高并非泛癌普遍现象，FL 与 DLBCL 的 TFC4和TFC8亚型转录组相似度极高，FL 和 DLBCL的TFC亚型均高表达干细胞样特征基因和细胞毒性基因，低表达耗竭基因，二者具有相似的抗肿瘤潜能。上述结果揭示了跨癌种滤泡T细胞的功能分层规律，为理解肿瘤免疫的“癌种差异性”和“共性”提供了关键证据。
图1 肿瘤浸润滤泡T细胞的泛癌图谱
2. Xenium+多重空间蛋白组学联合应用揭示了非TFH滤泡T细胞亚群的空间特征
为了进一步理解新的非 TFH 滤泡性 T 细胞亚群如何在肿瘤微环境中发挥作用，研究人员利用 Xenium 原位检测技术对 12 例 FL 患者 FFPE 样本进行检测（5K panel），并且结合了多重空间蛋白组学在242 例样本的大队列进行验证，二者联合解析非 TFH 滤泡性 T 细胞亚群在组织中的空间分布和与其他细胞亚群的相互作用。研究表明TFR 依赖CXCL13-CXCR5 轴定位于肿瘤性滤泡（Neoplastic Follicules，NF）内发挥免疫抑制，TFC 依赖双趋化因子轴定位于 NF 边缘发挥细胞毒性，细胞邻域分析发现TFR 与TFH、TFC4 与TFC8 分别形成“空间功能邻域”，上述结果揭示了这些细胞亚群在空间上的相互协作关系，为理解其功能调控机制提供了重要线索。
图2 FL 中的非 TFH 滤泡T 细胞的空间定位
图3 FL 中的非 TFH 滤泡T 细胞的空间功能邻域
3. IL-21调控FL中前体细胞向非TFH亚型的分化
该研究通过功能性实验，发现TFR可特异性抑制TFH的活化与增殖，降低TFH对恶性B细胞增殖的作用。细胞表型诱导试验发现IL-21在微环境中占主导地位，通过与 TGF-β1 协同作用，分别诱导 Treg、TFH和naive CD8+T 等前体细胞分化为 TFR、TFC4、TFC8三种non-TFH亚型，为预后标志物的筛选及免疫治疗靶点的开发提供了直接依据。
4. 滤泡T 细胞亚群比例与预后紧密相关为评估这些滤泡T 细胞亚群的临床意义，研究者基于临床队列的空间蛋白组学数据进行生存分析发现高比例的TFR和TFC与患者无进展生存期延长相关，基于TFR/TFC构建的分类系统对评估FL 患者的生存结局具有重要意义，为FL 的个体化治疗决策制定及新型治疗靶点开发提供关键依据。
4研究结论
该研究借助单细胞空间多组学技术，首次明确FL中存在TFR、TFC4和TFC8三种非滤泡性辅助T细胞亚型，解析了非TFH亚型的抗肿瘤功能机制，明确非TFH 亚型可独立预测FL 预后，其比例及功能状态能有效区分患者风险分层。综上，该研究揭示了FL中非TFH亚型的异质性、功能调控机制及临床意义，为FL 的精准免疫治疗和预后评估奠定关键基础。
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参考文献：
[1]Abe Y, Zenkoh J, Kanai A, et al. Distinct follicular T cell subsets regulate lymphoma progression and outcomes. Cancer Cell. Published online July 1, 2025.
