IL-6 signaling accelerates iron overload by upregulating DMT1 in
endothelial cells to promote aortic dissection
2024年8月6日，首都医科大学附属北京安贞医院心外科主任 朱俊明教授团队 在Int. J. Biol. Sci上发表题为“IL-6 signaling accelerates iron overload by upregulating DMT1 in endothelial cells to promote aortic dissection”的研究论文[1]。研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-Seq）数据确定了人类主动脉夹层（HAECs）中特征性的铁过载ECs，通过一系列交叉验证实验，发现激活的IL-6/JAK1/STAT3信号轴通过增加HIF-1α上调DMT1的表达，从而增加细胞内铁离子的积累和组织损伤，因此抑制IL-6信号和螯合急性升高的游离铁离子可能是药物研究中减少AD进展和器官损伤的可靠靶点。该研究结果为AD提供了新的治疗见解。
作者介绍
首都医科大学附属北京安贞医院心外七科主任 朱俊明教授 为通信作者。
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文章思维导图
研究内容
AD只能通过手术治愈，是临床治疗中的一个严重问题。因此，确定AD早期和急性期的药物靶点至关重要。有报道显示铁与心血管疾病和围手术期器官损害的关系，但在这些细胞和组织中精确调节铁离子的研究仍然有限。
该研究首次通过scRNA-Seq数据确定了AD中特征性的铁过载ECs，通过对铁稳态和差异表达基因的交叉分析，发现缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)和二价金属转运蛋白1 (DMT1)是铁离子失调的关键基因。随后，通过进一步的交叉和验证，IL-6R被确定为JAK-STAT激活的重要原因，这是一种经典的铁调节途径。在体内和体外，IL-6R高表达和IL-6水平升高均可促进JAK1-STAT3磷酸化，导致HIF-1α蛋白水平升高。高表达的HIF-1α可结合DMT1基因的5'-UTR序列，并通过转录促进DMT1的表达，从而增加铁离子的积累和内质网应激(ERS)。用去铁胺和托珠单抗阻断IL-6R和游离铁离子可显著延长AD小鼠的生存期，减少主动脉和器官损伤。AD患者围手术期数据与其他患者比较后显示，高游离铁、IL-6和ERS水平是AD患者的特征，并与预后相关。综上所述，激活的IL-6/JAK1/STAT3信号轴通过增加HIF-1α上调DMT1的表达，从而增加细胞内铁离子的积累和组织损伤，可能是AD的潜在治疗靶点。
mIHC/mIF
本研究中涉及的mIHC实验（论文中称mIF）使用艾克发生物的AlphaXTSA®多靶点免疫组化染色试剂盒，方案Panel（CD31、FTH1、HIF-1α、DMT1、DAPI）直观显示了通路上关键基因及上皮标志物CD31在正常组和患者AD/AAD组的不同表达情况：与正常对照组相比，AD中FTH1、HIF-1α和DMT1的蛋白水平较高（图3），而且在AAD中更高（图4）。
图3 mIHC显示关键蛋白的表达情况
总结
该研究首次通过scRNA-Seq数据确定了AD中特征性的铁过载ECs，采用mIHC等多种方法揭示一种调控机制：激活的IL-6/JAK1/STAT3信号轴通过增加HIF-1α上调DMT1的表达，从而增加细胞内铁离子的积累和组织损伤；并通过比较AD患者围手术期数据与其他患者的数据，发现高游离铁、IL-6和ERS水平是AD患者的特征，且与预后相关。该研究了发现AD的非经典铁调控机制和临床特征，对潜在靶点研究和药物治疗策略具有指导价值。
艾克发生物致力于为客户提供mIHC一站式解决方案，并且联合搭建了空间/原位转录组平台，更好的为客户提供全方位的检测服务——AlphaXTSA®多靶点免疫组化染色试剂盒（点击进入链接）以优良的染色性能和超高的实验效率完美助力研究进程！更有艾克发生物推出的AE系列服务加持（点击进入链接），检测方案包含34个高证据等级marker及完全定制型panel，纳入免疫相关众多关键代表性指标，更好地提示患者预后或指导治疗。
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参考文献：
[1]Xie Q, Wang J, Li R, et al. IL-6 signaling accelerates iron overload by upregulating DMT1 in endothelial cells to promote aortic dissection. Int J Biol Sci 2024; 20(11):4222-4237. doi:10.7150/ijbs.99511.
Tips
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